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药物研发新思路: 先药后病


文章作者:www.dqshyouth.com.cn 发布时间:2019-10-21 点击:1673



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■王庆浩

几千年来,人类首先患有疾病,然后又在寻找治疗疾病的药物。但是,第二次世界大战中的一次事故改变了这种状况,并增加了一种新的毒品发现模式:该病之后的第一种毒品。通过药物找到药物,首先发现药物,然后根据其作用寻找要治疗的疾病。

1943年12月2日,纳粹德国轰炸了意大利巴里港的盟军船只,其中一艘是约翰哈维(John Harvey),载有2000枚芥末炸弹。炸弹爆炸造成了灾难性的后果:一些人被杀或中毒后有600多人在医院住院治疗,其中83人死亡。经过美国陆军中校亚历山大亚历山大上校的调查,发现伤者和伤者具有明显的骨髓抑制作用,淋巴细胞和髓样细胞明显减少。亚历山大在报告中明确指出,由于芥子气可以抑制体细胞分裂,因此从理论上讲应该抑制某些癌细胞的分裂。随后,耶鲁大学医学院的路易斯古德曼(Louis S. Goodman)和阿尔弗雷德吉尔曼(Alfred Gilman)看到了有关淋巴瘤是一种淋巴细胞异常疾病的报道,芥子气应该可以治疗淋巴瘤。动物实验已经证实他们的想法是正确的。芥子气在淋巴瘤的治疗中确实有作用。进一步的临床试验已经证实,芥子气具有高效率和低副作用。该测试纸于1946年9月21日在《美国医学会杂志》出版。这是人类首次通过药物成功发现疾病,为新药物发现模型的转变打开了一个新时代。

1921年,北美牧场继续遭受牛羊出血的可怕疾病的折磨。加拿大兽医弗兰克斯科菲尔德(Frank Schofield)认为这是由高粱(三叶草)腐烂引起的。农民被建议喂新鲜的车前子,他发表了一篇论文说这种疾病是“三叶草病”。 1940年,化学家卡尔保罗林克(Karl PaulLink)从腐败的苜蓿中分离出了抗凝血物质双香豆素,该苜蓿是由两个香豆素分子结合而成的,从而揭示了缬草衰变的致病机理。新鲜的缬草含有单香豆酚,其与香豆素结合后变质后形成双香豆素。单香豆素没有抗凝作用,而双香豆素具有抗凝作用,所以牛羊吃掉变质的高粱会流血。 Link认为,双香豆酚可导致牛和羊死亡,也应因小鼠出血而导致死亡。为了使大鼠药物更强,林克对双香豆素进行了结构修饰,并获得了强大的抗凝华法林。 1948年,华法林开始作为老鼠药出售。 1951年,一名美军士兵吃了大量鼠药华法林以自杀。幸运的是,经过维生素K治疗,他完全康复了。结果,人们认为华法林可以用作新的抗凝剂,并开始对其进行研究。 1954年,华法林被正式用作抗凝剂,用于治疗血栓性疾病。

1942年,法国的马塞尔詹邦(Marcel Janbon)研究了磺胺类药物对伤寒的治疗作用,一些患者死于无法解释的死亡。经过深入研究,他们发现死亡原因是由磺胺降低血糖引起的,但这一发现被忽略了。 1954年,德国的Franke和Fuchs重新发现了磺胺类药物的降血糖作用,并引起了足够的关注。进一步的动物实验和临床研究发现了一种新药甲苯磺丁酰胺D860,可用于治疗2型糖尿病。

“药物治疗”的成功率远高于“疾病治疗”的成功率。药物本身的“作用”给出了“指导”。遵循此“指导”很容易找到“目标”。

“吃药”的关键是“新现象”。新现象导致“新角色”,新角色引导“新疾病”。因此,发现和观察“新现象”是当务之急。

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■王庆浩

几千年来,人类首先患有疾病,然后又在寻找治疗疾病的药物。但是,第二次世界大战中的一次事故改变了这种状况,并增加了一种新的毒品发现模式:该病之后的第一种毒品。通过药物找到药物,首先发现药物,然后根据其作用寻找要治疗的疾病。

1943年12月2日,纳粹德国轰炸了意大利巴里港的盟军船只,其中一艘是约翰哈维(John Harvey),载有2000枚芥末炸弹。炸弹爆炸造成了灾难性的后果:一些人被杀或中毒后有600多人在医院住院治疗,其中83人死亡。经过美国陆军中校亚历山大亚历山大上校的调查,发现伤者和伤者具有明显的骨髓抑制作用,淋巴细胞和髓样细胞明显减少。亚历山大在报告中明确指出,由于芥子气可以抑制体细胞分裂,因此从理论上讲应该抑制某些癌细胞的分裂。随后,耶鲁大学医学院的路易斯古德曼(Louis S. Goodman)和阿尔弗雷德吉尔曼(Alfred Gilman)看到了有关淋巴瘤是一种淋巴细胞异常疾病的报道,芥子气应该可以治疗淋巴瘤。动物实验已经证实他们的想法是正确的。芥子气在淋巴瘤的治疗中确实有作用。进一步的临床试验已经证实,芥子气具有高效率和低副作用。该测试纸于1946年9月21日在《美国医学会杂志》出版。这是人类首次通过药物成功发现疾病,为新药物发现模型的转变打开了一个新时代。

1921年,北美牧场继续遭受牛羊出血的可怕疾病的折磨。加拿大兽医弗兰克斯科菲尔德(Frank Schofield)认为这是由高粱(三叶草)腐烂引起的。农民被建议喂新鲜的车前子,他发表了一篇论文说这种疾病是“三叶草病”。 1940年,化学家卡尔保罗林克(Karl PaulLink)从腐败的苜蓿中分离出了抗凝血物质双香豆素,该苜蓿是由两个香豆素分子结合而成的,从而揭示了缬草衰变的致病机理。新鲜的缬草含有单香豆酚,其与香豆素结合后变质后形成双香豆素。单香豆素没有抗凝作用,而双香豆素具有抗凝作用,所以牛羊吃掉变质的高粱会流血。 Link认为,双香豆酚可导致牛和羊死亡,也应因小鼠出血而导致死亡。为了使大鼠药物更强,林克对双香豆素进行了结构修饰,并获得了强大的抗凝华法林。 1948年,华法林开始作为老鼠药出售。 1951年,一名美军士兵吃了大量鼠药华法林以自杀。幸运的是,经过维生素K治疗,他完全康复了。结果,人们认为华法林可以用作新的抗凝剂,并开始对其进行研究。 1954年,华法林被正式用作抗凝剂,用于治疗血栓性疾病。

1942年,法国的马塞尔詹邦(Marcel Janbon)研究了磺胺类药物对伤寒的治疗作用,一些患者死于无法解释的死亡。经过深入研究,他们发现死亡原因是由磺胺降低血糖引起的,但这一发现被忽略了。 1954年,德国的Franke和Fuchs重新发现了磺胺类药物的降血糖作用,并引起了足够的关注。进一步的动物实验和临床研究发现了一种新药甲苯磺丁酰胺D860,可用于治疗2型糖尿病。

“药物治疗”的成功率远高于“疾病治疗”的成功率。药物本身的“作用”给出了“指导”。遵循此“指导”很容易找到“目标”。

“吃药”的关键是“新现象”。新现象导致“新角色”,新角色引导“新疾病”。因此,发现和观察“新现象”是当务之急。

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